Флубендазол, одобренный FDA, противогельминтный, нацеливает стволовые клетки рака молочной железы; P

Флубендазол, одобренный FDA, противогельминтный, нацеливает стволовые клетки рака молочной железы

Считается, что стволовая клетка, подобная раку (CS-подобная клетка), ответственна за события рецидива и лекарственной устойчивости при раке молочной железы, что делает его потенциальной мишенью для новой терапевтической стратегии рака. FDA одобрил флубендазол, широко используется в лечении кишечных паразитов. Здесь мы продемонстрировали новый эффект флубендазола на грудных CS-подобных клетках. Флубендазол ингибировал пролиферацию раковых клеток молочной железы в зависимости от дозы и времени и замедлял рост опухоли в моделях ксенотрансплантата путем внутрибрюшинной инъекции. Важно отметить, что флубендазол уменьшал субпопуляцию CD44high / CD24low и подавлял образование маммосферы и экспрессию связанных с самообновлением генов, включая c-myc, oct4, sox2, nanog и cyclinD1. Более того, мы обнаружили, что флубендазол индуцирует клеточную дифференцировку и ингибирует миграцию клеток. Впоследствии флубендазол уменьшал экспрессию мезенхимальных маркеров (β-catenin, N-cadherin и Vimentin) и индуцировал экспрессию маркера эпителия и дифференцировки (кератин 18) в клетках рака молочной железы. Исследование механизма показало, что флубендазол задерживал клеточный цикл на фазе G2 / M и индуцировал образование монополярного шпинделя за счет ингибирования полимеризации тубулина. Кроме того, флубендазол усиливал цитотоксическую активность традиционных терапевтических препаратов фторурацила и доксорубицина против клеток рака молочной железы. В заключение наши результаты выявили замечательный эффект флубендазола на подавление CS-подобных клеток груди, что указывает на новое использование флубендазола в терапии рака молочной железы.

Рак молочной железы является одним из наиболее часто диагностируемых раковых заболеваний и главной причиной смерти от рака среди женщин во всем мире [1]. Несмотря на обычные методы лечения (хирургия, химиолучевая терапия и гормональная терапия), уровень выживаемости у пациентов с раком молочной железы улучшился [2-4], рецидив и метастазы все еще неизбежны. CS-подобные клетки (также известные как стволовые) привлекают гораздо больше внимания из-за их вклада в резистентность к терапии, метастазы рака и рецидивы при раке молочной железы [5-8]. CS-подобные клетки характеризуются экспрессией биомаркеров, таких как CD44high / CD24low и альдегиддегидрогеназа1 (ALDH1) [8, 9]. Активированные сигнальные пути, такие как Hedgehog (Hh), Wnt / β-catenin и Notch играют ключевые роли в регуляции самообновления и дифференцировки в грудных CS-подобных клетках [10].

Кровеносные клетки грудной клетки обогащены химиотерапией и лучевой терапией, что указывает на резистентность к терапии CS-подобных клеток [6, 7]. Химиотерапевтические препараты, включая доксорубицин и циклофосфамид, увеличивают процент CD44high / CD24low населения и образование маммосферы в остаточных опухолях [6]. Кроме того, CS-подобные клетки груди приобретают устойчивость к излучению, создавая низкий уровень реактивных видов кислорода (ROS) и фосфорилированный H2AX [7]. Активация сигнального пути Notch-1 считается ответственной за радиотерапевтическое сопротивление CS-подобных клеток [7].

Эпителиально-мезенхимный переход (ЕМТ) является ключевым процессом при метастазировании рака. Клетки, похожие на грудь, демонстрируют фенотип ЕМТ потере адгезионного белка E-cadherin и повышенной экспрессии фибронектина и Vimentin, что указывает на то, что EMT участвует в регуляции CS-подобных клеточных свойств [5]. Эктопическая экспрессия Twist или Snail индуцирует фенотип ЕМТ в эпителиальных клетках молочной железы человека [5]. Интересно, что индукция ЕМТ приводит к CD44high / CD24low обогащению популяции и образованию маммосферы [5] с помощью активации H-Ras [11]. Кроме того, экспрессия CS-подобных клеточных маркеров, включая CD44high / CD24low, ALDH1, CD44v6 и ABCG2, способствует локальному рецидиву опухоли и плохим клиническим исходам у пациентов с раком молочной железы [8, 12, 13]. Поэтому стратегии, нацеленные на CS-подобные клетки, обеспечивают большую перспективу для предотвращения резистентности к терапии, метастазов и рецидивов при раке молочной железы.

Предполагается, что CS-подобные клетки представляют собой выделенную подгруппу пролиферирующих клеток, способную активировать способность к самообновлению [14, 15]. Таким образом, CS-подобные клетки показывают способность к пролиферации, отличную от способности к раковым стволовым клеткам (CSC). Недавние исследования показали, что механизмы клеточного цикла участвуют в регуляции возможностей стволовых клеток рака [16-18]. Например, истощение CS-подобного клеточного маркера USP22 задерживает клеточный цикл в фазе G1 в клетках рака легких [16]. Более того, эктопическая экспрессия miR-34a индуцирует блокирование клеточного цикла и ингибирует клоногенное расширение и развитие опухоли путем нацеливания CD44 на CS-подобные клетки предстательной железы [17, 18]. Последовательно, тишина белка клеточного цикла Aurora-A подавляет экспрессию OCT4 и NANOG в сочетании с блокированием клеточного цикла на фазе G2 / M в ESCs [19, 20]. Следовательно, модуляция прогрессирования клеточного цикла может открыть путь для нацеливания на CS-подобные клетки.

Флубендазол, член семейств бензимидазолов, имеет типичную бензимидазольную часть, но с добавленным атомом фтора в качестве основной структуры, что отличает его от других бензимидазолов [21]. Флубендазол широко используется как безопасный и эффективный противогельминтный препарат для контроля желудочно-кишечных паразитов у людей, грызунов и жвачных животных [21-25]. Он разрушает полимеризацию тубулина, проявляя предпочтение связыванию с небумаговым канальцем, а не тубулином в хозяине [26, 27]. Недавние исследования показывают, что флубендазол обладает дополнительной функцией в ингибировании роста клеток при лейкемии и раке кишечника [28, 29]. Флубендазол подавляет пролиферацию клеток in vitro, задерживает образование опухолей в моделях ксенотрансплантатов и проявляет доклиническую активность, ингибируя полимеризацию тубулина при лейкемии и лимфоме [29]. Примечательно, что резистентные к винбластину клетки, сверхэкспрессирующие P-гликопротеин, сенсибилизированы к флубендазолу, что указывает на то, что флубендазол способен преодолевать резистентность к винбластину при лейкемии и лимфоме [29].

В настоящем исследовании мы продемонстрировали, что флубендазол, антигельминтный препарат, одобренный FDA, ингибировал пролиферацию раковых клеток in vitro и in vivo при клинически переносимой концентрации. Мы показали, что флубендазол нацеливает CS-подобные клетки грудной клетки, нарушая прогрессирование клеточного цикла. Кроме того, флубендазол подавлял миграцию клеток, индуцировал дифференцировку клеток и улучшал обычную химиотерапевтическую эффективность в клетках рака молочной железы. Эти новые данные предполагали потенциальное использование флубендазола при лечении рака молочной железы путем нацеливания на CS-подобные клетки.

Химическая структура флубендазола была изображена на (рис.1А). Чтобы идентифицировать цитотоксический эффект флубендазола в клетках рака молочной железы, клетки MDA-MB-231, BT-549, MCF-7 и SK-BR-3 обрабатывали с увеличением концентрации флубендазола (от 0 до 8 мкМ) в течение 24, 48 и 72 часа соответственно. Жизнеспособность клеток определяли методом МТТ. Результаты показали, что флубендазол значительно снижает жизнеспособность клеток в клетках рака молочной железы (рис. S1A-D). 50% -ная ингибирующая концентрация (IC50), измеренная путем подгонки сигмоидальной кривой в клетках MDA-MB-231, BT-549, MCF-7 и SK-BR-3, составляла 1,75 ± 1,27, 0,72 ± 1,18, 5,51 ± 1,28 и 1,51 ± 1,25 мкМ соответственно (фиг.1В). Более того, значительное ингибирование пролиферации клеток как в зависимости от дозы, так и во времени в клетках MDA-MB-231, BT-549, MCF-7 и SK-BR-3 было подтверждено анализом подсчета клеток (фиг.1C-F ). Флубендазол ингибировал пролиферацию клеток в клетках MDA-MB-231, MCF-7 и SK-BR-3, тогда как в клетках BT-549 наблюдался тяжелый цитотоксический эффект. Эти данные свидетельствуют о том, что флубендазол играет различные роли в клетках рака молочной железы.

Читайте также:  Причины и лечение покраснения век

(A) Химическая структура флубендазола. (B) IC50 флубендазола, измеренного с помощью сигмоидальной кривой в клетках MDA-MB-231, BT-549, MCF-7 и SK-BR-3. (C) MDA-MB-231, (D) BT-549, (E) MCF-7 и (F) клетки SK-BR-3 обрабатывали с увеличением концентрации флубендазола (от 0 до 0,25 мкМ) соответственно. После 24, 48 и 72 часов инкубации клеточную пролиферацию измеряли с помощью подсчета клеток. Данные трех независимых экспериментов были показаны как среднее ± S.D. (* p 60 мкм) и размер маммосфер (рис. 3D-E). Аналогичные результаты наблюдались и в клетках ВТ-549 (фиг.3F-H). Кроме того, флубендазол уменьшал экспрессию генов самообновления, таких как c-myc, oct4, sox2, nanog и cyclinD1 в клетках MDA-MB-231 (фиг.3I). В совокупности эти данные показали, что флубендазол резко снижает CS-подобные клеточные свойства в клетках рака молочной железы.

Ранее мы продемонстрировали, что эпирубицин-резистентные клетки MCF-7 (epi-MCF-7) были обогащены популяцией CD44high / CD24low вместе с повышенной экспрессией связанных с самообновлением генов, включая β-catenin, c-myc, sox2, oct4 и nanog по сравнению с клетками MCF-7 дикого типа [30]. Мы подтвердили, что epi-MCF-7 имеет примерно 64% ​​субпопуляции CD44high / CD24low (рис. S2A, правая панель), тогда как в клетках MCF-7 поддерживается только 0,1% CD44high / CD24low-популяции (рис. S2A, левая панель). MTT и анализы подсчета клеток проводили для оценки цитотоксического эффекта флубендазола как в клетках MCF-7, так и в epi-MCF-7. Результаты показали, что флубендазол более эффективно ингибировал жизнеспособность и пролиферацию клеток в клетках эпи-MCF-7, чем в клетках MCF-7 (фиг. S2B-C). Более того, процент CD44high / CD24low-популяции резко снижался на 25% при лечении флубендазолом в клетках epi-MCF-7 (рис. S2D). В совокупности эти результаты показали, что флубендазол предпочтительно является токсичным для CS-подобных клеток.

Flubendazole as a macrofilaricide: History and background

Affiliation Institute of Parasitology, McGill University, Ste-Anne-de-Bellevue, Québec, Canada

Affiliation NTDSC/MDP, Task Force for Global Health, Decatur, Georgia, United States of America

Affiliation Johnson & Johnson Global Public Health, Janssen Research and Development, LLC., New Brunswick, New Jersey, United States of America

Flubendazole as a macrofilaricide: History and background

  • Timothy G. Geary,
  • Charles D. Mackenzie,
  • Steven A. Silber
  • Published: January 16, 2019
  • https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0006436
  • Article
  • Authors
  • Metrics
  • Comments
  • Media Coverage
  • Reader Comments (0)
  • Media Coverage

Abstract

Benzimidazole anthelmintics have long been employed for the control of soil-transmitted helminth infections. Flubendazole (FBZ) was approved in 1980 for the treatment of gastrointestinal nematode infections in both veterinary and human medicine. It has also long been known that parenteral administration of FBZ can lead to high macrofilaricidal efficacy in a variety of preclinical models and in humans. As part of an effort to stimulate the discovery and development of new macrofilaricides, particularly for onchocerciasis, research has recently been devoted to the development of new formulations that would afford high oral bioavailability of FBZ, paving the way for potential clinical development of this repurposed drug for the treatment of human filariases. This review summarizes the background information that led to this program and summarizes some of the lessons learned from it.

Citation: Geary TG, Mackenzie CD, Silber SA (2019) Flubendazole as a macrofilaricide: History and background. PLoS Negl Trop Dis 13(1): e0006436. https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0006436

Editor: Sara Lustigman, New York Blood Center, UNITED STATES

Published: January 16, 2019

Copyright: © 2019 Geary et al. This is an open access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original author and source are credited.

Funding: No funding sources supported this submission.

Competing interests: I have read the journal’s policy, and the authors of this manuscript have the following competing interests: SAS is an employee of Johnson & Johnson. Both TGG and CDM have served as consultants for Johnson & Johnson for some aspects of the work described in this submission.

Elimination of the human filarial diseases lymphatic filariasis (LF) and onchocerciasis is a formal objective of the global health community [1,2]. Decades-long control programs leading to elimination rely primarily on annual or semiannual mass drug administration (MDA) campaigns using drugs that kill the microfilarial stages of Onchocerca volvulus and Wuchereria bancrofti, the primary causative agents of these diseases; the chemotherapeutic regimens also induce prolonged suppression of microfilarial production by female parasites. The long-lasting reduction of the microfilarial burden effectively prevents transmission and, in onchocerciasis patients, the development of dermal and ocular pathology. Elimination can be attained if transmission is blocked until all adult worms in a locale have died (5 to 15 years). The drugs used in MDA campaigns include ivermectin in onchocerciasis areas and diethylcarbamazine in areas in which only LF is present; both agents are combined with albendazole for use in LF control. The use of ivermectin or diethylcarbamazine in areas coendemic with Loa loa is problematic due to the danger of severe adverse neurologic sequelae in patients harboring high loads of L. loa microfilariae [3,4].

Читайте также:  Стул — Толковый словарь Дмитриева

Because the regimens used for MDA are not rapidly macrofilaricidal, there is general agreement that availability of a macrofilaricide would significantly accelerate progress toward elimination of filariases, in particular onchocerciasis [5–7]. Macrofilaricidal regimens compatible with the current requirements of MDA programs (brief duration of therapy, high efficacy, very high safety, slow or no microfilaricidal activity) are preferred, but less stringent criteria could be applied to drugs used in a “test and treat” paradigm in which only infected individuals are treated. This paradigm is of particular relevance for the achievement of eradication of these pathogens at the end-stage of MDA programs, when relatively few people would require treatment and for whom a decade-long annual distribution scheme is unlikely to be cost-effective.

Antibiotics that deplete the Wolbachia symbiont from filariae, most notably doxycycline, can kill adult parasites after an extended course of therapy [8,9]; proof-of-concept that this regimen could be used in a field setting has been obtained, but adoption of this agent as a primary strategy to attain elimination is incompatible with generally accepted target product profiles (TPPs) for a new macrofilaricide. Recently, the combination of albendazole + ivermectin + diethylcarbamazine was shown to have macrofilaricidal activity against W. bancrofti after a single treatment [10,11]. If this finding can be confirmed in other areas, it would constitute a major breakthrough for the elimination of LF. However, it is not known whether similar results could be obtained in onchocerciasis, and the inclusion of diethylcarbamazine in a regimen intended for broad use in onchocerciasis regions is not without significant safety concerns. Against this background, there has been a recent resurgence of interest in the discovery and development of new macrofilaricides [5–7]. From these efforts, several agents have been proposed for preclinical or clinical development, including new antibiotics or antibiotic combinations, moxidectin, auranofin, emodepside, imatinib, and other kinase inhibitors [5–7, 12–15].

The case for consideration of flubendazole (FBZ) as a potential macrofilaricide for human use in campaigns against onchocerciasis and LF was outlined in 2011 [16]. To briefly summarize, experiments sponsored by WHO in the 1970s identified FBZ administered parenterally as a highly effective macrofilaricide in multiple animal models. It was found in a small number of pharmacokinetic (PK) experiments that subcutaneous (s.c.) or intramuscular (i.m.) injections provided a depot effect, such that very low plasma levels of the drug were maintained for weeks or months. The drug is licensed and marketed for veterinary and human use for the treatment of gastrointestinal nematode infections in an oral formulation that provides exceptionally limited oral bioavailability, a limiting factor for wide-spread use for filarial diseases. A human trial in Central America in the early 1980s using a parenteral formulation of FBZ (5 weekly intramuscular injections of 750 mg in an unknown vehicle) produced 100% macrofilaricidal efficacy against O. volvulus. However, this formulation and dosing schedule led to abscess formation at the injection site [17]. At about the same time, a putative prodrug of FBZ, UMF-078, was advanced into preclinical evaluation. Although the compound was efficacious as a macrofilaricide when dosed i.m. in cattle infected with Onchocerca ochengi [18], neurotoxicity occurred after two doses. Interpretation of these results is complicated by the fact that, at least in dogs, very little FBZ is detected in plasma compared to the parental UMF-078 (ratio 1:100) [19], and no comparative toxicology studies were done. Because even high doses of FBZ failed to generate neurotoxicity in the studies reported here, the conservative conclusion is that the effects observed with UMF-078 were due to the parent compound and not to the small amount of FBZ produced. Further work on the development of FBZ for this indication was stopped, at least in part due to the availability of ivermectin for onchocerciasis control.

New interest in macrofilaricides, particularly for the elimination of onchocerciasis, prompted a reevaluation of the potential of FBZ for this purpose [16]. As noted, experiments in animal models and in a human trial proved that parenteral administration of FBZ could attain 100% efficacy as a macrofilaricide against model and target pathogens. Because parenteral administration is not compatible for MDA programs, the initial goal was to develop a new formulation of FBZ that provided sufficiently high oral bioavailability to achieve high macrofilaricidal efficacy with a short dosing regimen. In other words, could the high efficacy observed with a low and prolonged exposure profile from parenteral dosing be duplicated with a high and short PK profile attained with a new oral formulation?

The project began by assembling and analyzing available information on the toxicology of FBZ in the public domain and other repositories, including data developed at WHO and during the development of the drug for veterinary registration. The purpose of this exercise was to uncover data that would preclude attempts to reformulate FBZ to enable oral dosing. As a member of the benzimidazole anthelmintic class, FBZ was known to be a tubulin inhibitor [16], and it was anticipated that effects on cell division and development would be evident in vitro and in high-dose animal studies. Indeed, aneugenic and embryotoxic effects similar to those observed with albendazole and other benzimidazole anthelmintics have been reported for FBZ. However, given the potential benefits of a well-tolerated macrofilaricide, these were not thought to present an unsurmountable barrier to human use, especially if a low dose and brief duration of administration could be achieved. In addition, if used in a “test and treat” paradigm (as opposed to MDA), patients could be carefully monitored for evidence of toxicity and dosing modified based on risk–benefit considerations.

Читайте также:  Книги издательства Alianza editorial купить в интернет-магазине

This analysis triggered a decision by the Bill and Melinda Gates Foundation (BMGF) to fund preclinical development work with FBZ under the auspices of the Drugs for Neglected Diseases initiative (DNDi), which led to initial studies with candidate formulations to demonstrate proof-of-concept [18] and then to the development of an amorphous solid dispersion formulation by Abbott Laboratories (later AbbVie) that afforded very high bioavailability and was used for initial toxicological investigations [19, 20]. This formulation also enabled efficacy studies in small animal models of filariases; these data supported the original hypothesis that 5 to 7 day regimens of orally bioavailable FBZ could attain high macrofilaricidal efficacy.

In early 2012, commensurate with its committments to the London Declaration on Neglected Tropical Diseases (http://unitingtocombatntds.org/london-declaration-neglected-tropical-diseases), Janssen Research and Development, LLC (JRD; a subsidiary of Johnson & Johnson, Inc.), the company that had discovered and developed FBZ for human and veterinary use, assumed responsibility for the preclinical and possible clinical development of FBZ. A new stable high-concentration formulation of FBZ developed by JRD [21] was used to conduct more extensive safety, PK/metabolism, and efficacy studies; the results of which are presented in papers appearing in this issue [22–25]. Interest in FBZ as a macrofilaricide also generated studies with target parasites to develop a better understanding of the pharmacological basis for activity, especially the exposure profile needed to cause irreversible damage [26–29]. These studies revealed that the actions of FBZ are consistent with tubulin inhibition and that brief exposures could seriously damage the parasites; however, in an unexpected result, this acute damage was found to be reversible [27].

During the execution of the preclinical program for FBZ, a global consortium of experts from academia, JRD and other pharmaceutical companies, and BMGF proposed a TPP for a new macrofilaricide. Although the TPP evolved as new data accumulated and the logistics of implementing an MDA program were considered, a consensus emerged that oral administration was a priority and that the treatment regimen should be no longer than 10 daily doses. These deliberations confirmed the necessity of developing an oral formulation of FBZ that could provide high efficacy in a short regimen. Although the toxicologic data developed for FBZ as part of this program were of concern, the potential to achieve cure with short-term and infrequent exposure meant that the risk–benefit ratio could be favorable, and JRD elected to continue its formulation development and preclinical studies. However, although parenteral formulations of FBZ routinely achieve 100% efficacy in animal models, short dosing regimens using the oral formulation did not consistently achieve desired cure rates in multiple animal models. Given the toxicological profile of FBZ and the incompatability of injectable formulations for filariasis control programs, it was concluded that parenteral FBZ should not be developed as an alternative to the oral formulation. In early 2017, after assembling all relevant preclinical data, JRD determined that the risk–benefit ratio for FBZ as a macrofilaricide was insufficient to justify continuing the program.

It is important to stress that the original goal of the project was met: formulations that afford high oral bioavailability of FBZ were generated and provided sufficient efficacy in a suitable regimen to warrant consideration for further development. However, oral regimens associated with efficacy also induced adverse events in animal studies that were of sufficient severity to preclude first-in-human studies. This may be related, at least in part, to species-dependent generation of the reduced metabolite of the drug [22, 30], which led to unanticipated toxicological effects [19, 20, 22, 31].

The effort to evaluate FBZ as a candidate macrofilaricide illustrates the benefit of repurposing already licensed drugs for new neglected tropical disease indications in a data-driven process with clear objectives. The contributions of JRD led to a rational decision to suspend development of FBZ for this indication due to unanticipated toxicological results, but the data show that appropriate exposure to a benzimidazole anthelmintic can achieve macrofilaricidal efficacy after oral administration.

Можно принимать Флубендазол от паразитов?

Здравствуйте. Что можете сказать про препарат Флубендазол? Можно его пропить от паразитов?

Добрый день. «Флубендазол» представляет собой противоглистное средство, которое эффективно при нематодах, которые паразитируют у домашней птицы и сельскохозяйственных животных. Главным компонентом лекарства выступает флимабенд. Его действие заключается в угнетении метаболических процессов у круглых червей, в связи с чем они массово гибнут и покидают организм.

Это лекарственное средство прописывают для выведения паразитов у животных и с целью профилактики гельминтозов. Препарат разводят в небольшом количестве воды, которой поят животных. Если вы инфицировались от зараженного животного, «Флубендазол» для лечения не подойдет. Для паразитарной очистки организма человека следует принимать такие препараты, как «Пирантел», «Вермокс», «Мебендазол» и пр.

Прибегать к самолечению крайне не рекомендуется. Прежде чем приступить к приему того или иного препарата нужно обратиться в больницу, сдать ряд анализов и только на основе результатов подбирать медикаменты для дегельминтизации. Схема лечения зависит от массивности инвазии и типа гельминтов. Как правило, препарат принимают один раз на протяжении 2-3 дней. Через 14 дней с начала лечения таблетку следует принять повторно, чтобы предотвратить рецидив заболевания.

У каждого противопаразитарного препарата имеется ряд показаний и побочных реакций. Чтобы терапия дала должный эффект, нужно обязательно доверить ее врачу.

Ссылка на основную публикацию
Физиология тройничного нерва
Тройничный нерв Тройничный нерв (лат. nervus trigeminus) — V пара черепных нервов, самый крупный из 12 черепных нервов. Нерв смешанного...
Фемилекс цена в Москве от 518 руб, купить Фемилекс, отзывы и инструкция по применению
Фемилекс в Саратове Фемилекс Инструкция по применению Цена на Фемилекс от 540.00 руб. в Саратове Купить Фемилекс в Саратове можно...
ФЕМОСТОН 110 инструкция по применению, описание лекарственного препарата FEMOSTON 110 противопоказан
Инструкция по применению ФЕМОСТОН ® 2/10 (FEMOSTON ® 2/10) Форма выпуска, состав и упаковка Таблетки, покрытые оболочкой , двух видов....
Физиосфера — Все для физиотерапии
Электрофорез с Эуфиллином Основные характеристики Эуфиллина Эуфиллин относится к числу синтетических средств с комбинированным составом, активные компоненты представлены этилендиамином, а...
Adblock detector